Le vieillissement n’est pas un fait inévitable

Le vieillissement n’est pas un fait inévitable – de nombreux animaux ont déjà trouvé le moyen de retarder leur mort. Leurs indices pourraient nous aider tous à vivre plus longtemps et en meilleure santé.

vieillissement

Trente ans seulement après la publication de Moby Dick, un groupe de baleiniers de l’Alaska a tenté d’apprivoiser leur propre géant océanique. Leur cible était un cétacé, le deuxième plus grand mammifère de la planète. Les espèces étaient déjà réputées pour leur étonnante longévité: selon le folklore inuit, elles pouvaient vivre «deux vies humaines» et étaient connues pour échapper à leurs harpons avec leur grande force.

Cependant, ces baleiniers étaient armés des technologies les plus récentes: une «lance à la bombe», tirée avec de la poudre à canon pour percer l’épaisse couche de graisse de baleine. Cependant, conquérir la baleine ne suffisait pas. Trois fragments de la lance se sont accrochés à son côté, mais – comme Moby Dick – elle s’est échappée et s’est échappée avec à peine une blessure de surface.

La baleine continuerait à se déplacer librement pendant encore 120 ans, jusqu’en 2007, quand un groupe de chasseurs Inupiat a finalement attrapé la bête. Ils ont même trouvé des fragments de la lance originale encore incrustés dans la graisse de baleine.

Selon de nombreuses estimations, ces baleines vivraient au moins 150 ans, et peut-être même jusqu’à 210 ans. Hormis une peau légèrement tannée, un peu de graisse excessive et ses cicatrices de bataille, elles ne présentent toutefois que très peu d’effets néfastes d’une longue vie. Et cela a suscité un vif intérêt pour les médecins qui étudient le vieillissement.

«Ils vivent beaucoup plus longtemps que les êtres humains, mais ils vivent dans la nature, sans consulter un médecin ni aucun des avantages de la société humaine», explique Joao Pedro de Magalhaes de l’Université de Liverpool. “Donc, ils doivent être naturellement protégés contre les maladies liées à l’âge.”

En étudiant ces baleines et d’autres créatures d’une extraordinaire longévité, de Magalhaes et ses collègues espèrent que nous pourrons trouver de nouveaux médicaments qui ralentiront de la même manière la décomposition du corps humain et retarderont la mort. «Le vieillissement est un mystère – nous en savons relativement peu sur la comparaison d’autres processus biologiques, et pourtant, c’est directement la plus grande cause de souffrance et de mort dans le monde moderne», déclare de Magalhaes. “Si nous pouvions le retarder un peu, cela aurait un bénéfice humain sans précédent.”

Vadim Gladyshev de l’Université de Harvard est d’accord. «C’est la question biologique la plus importante, car la majorité des maladies humaines chroniques sont les conséquences du vieillissement. La manière dont la science biomédicale est organisée a principalement porté sur des maladies particulières, telles que le cancer, la maladie d’Alzheimer ou le diabète », a-t-il déclaré. “Mais si vous retardez le vieillissement, vous pouvez retarder l’incidence de toutes ces maladies en même temps.”

On pense que divers facteurs contribuent au vieillissement. Tout d’abord, il y a l’environnement: personne ne peut vivre dans une bulle immaculée. Notre ADN et d’autres mécanismes moléculaires peuvent donc être lentement endommagés par des produits chimiques nocifs ou des radiations. Bien que nos cellules disposent de boîtes à outils de bricolage qui aident à réparer les dommages, les dégâts pourraient au final devenir trop étendus, ce qui entraînerait des mutations provoquant la transformation des cellules en tumeurs.

Nous pourrions également développer des problèmes de métabolisme: comme un four qui nécessite un nettoyage régulier, nos cellules produisent une multitude de déchets lorsqu’elles brûlent de l’énergie. Au fur et à mesure que les déchets s’accumulent, ils pourraient perturber des processus biologiques cruciaux. «La quantité de dégâts accumulés et l’organisme n’est pas capable de les supporter», déclare Gladyshev.

Enfin, le corps rencontre des problèmes de régénération d’organes: chaque chromosome possède à ses extrémités un faisceau d’ADN, appelé télomères, qui agit un peu comme les pointes en plastique d’un lacet pour l’empêcher de s’effilocher. Cependant, les télomères deviennent plus courts chaque fois que la cellule se divise et peut éventuellement devenir si court que la cellule commence à mal fonctionner ou à mourir. Avec cette usure, nous sommes plus vulnérables à diverses maladies.

Ménagerie de Mathusalem

Tout cela semble être une force imparable nous poussant à la mort – mais plusieurs éléments de preuve suggèrent que des freins peuvent ralentir sa progression. Par exemple, un médicament commun contre le diabète, la metformine, peut ralentir modérément le vieillissement chez la souris. Et changer simplement un gène impliqué dans le métabolisme cellulaire chez un ver rond peut le conduire à vivre plusieurs fois plus longtemps que ses parents; Bien qu’il soit peu probable que les mêmes changements aident des organismes plus complexes, cela laisse à penser que le vieillissement n’est pas indépendant de notre volonté. «Le vieillissement est un processus étonnamment plastique qui peut être manipulé», explique de Magalhaes.

Des scientifiques comme de Magalhaes et Gladyshev sont maintenant à la recherche d’autres candidats, en utilisant comme guide des Métuschélahs de la vie réelle. La durée de vie prévue pour les mammifères seulement peut être multipliée par 100, allant des musaraignes qui ne vivent pas plus d’un an et demi aux baleines boréales qui peuvent vivre plus de 200 ans. C’est comme si, pour diverses raisons, la sélection naturelle avait poussé certaines créatures faire évoluer leur propre élixir de vie.

«La metformine prolonge la durée de vie des souris modestement, mais lorsque vous examinez différentes espèces, la capacité de la sélection naturelle à prolonger la durée de vie est incroyablement plus puissante», déclare de Magalhaes. «Ils auront probablement développé des façons totalement différentes de vivre plus longtemps et de résister au cancer et à d’autres maladies liées à l’âge.» Chacune de ces solutions pourrait permettre d’améliorer les médicaments. Ou, comme le dit Gladyshev: «La nature change tout le temps la durée de vie, alors la question est de savoir comment elle le fait. Et pouvons-nous cibler ces mécanismes, augmentant ainsi la longévité humaine? ”

Les créatures les plus intéressantes sont les extrêmes extrêmes; espèces uniques qui semblent survivre même à leurs plus proches parents. Ils ne sont pas toujours aussi magnifiques que la baleine boréale. Avec sa peau rugueuse et sans poils, le rat-taupe nu ne ressemble pas à un enfant de référence pour un vieillissement réussi – pourtant, il peut vivre jusqu’à 30 ans, bien plus longtemps que les deux ou trois années dont jouissent les souris domestiques bien nourries. En particulier, le rat-taupe nu est exceptionnellement résistant au cancer – aucune tumeur n’a encore été trouvée chez des milliers d’individus étudiés en laboratoire. Même quand ils ont été baignés dans des substances cancérigènes puissantes, ils restent sans cancer.

Cela s’explique peut-être en partie par le fait que leurs cellules ont tendance à cesser de croître lorsqu’elles deviennent trop denses – un mécanisme qui empêche les tumeurs de se reproduire et de devenir incontrôlables. Le trait semble provenir d’une version particulièrement «lourde» d’un produit chimique appelé hyaluronane. Cette molécule fait partie de l’échafaudage entourant les cellules et aurait pu à l’origine évoluer pour rendre la peau du rat-taupe nu plus élastique lorsqu’ils se faufileraient à travers leurs terriers étroits. Aujourd’hui, cela semble faire partie de la signalisation qui empêche les cellules de se multiplier de manière incontrôlable. En d’autres termes, même si une mutation entraîne la formation d’une tumeur, l’hyaluronane l’empêche de se développer davantage.

Gladyshev a également étudié la chauve-souris de Brandt – une petite créature qui vit plus de 40 ans, alors qu’elle ne pèse guère plus d’un sucre. «Compte tenu de sa taille, c’est le cas le plus extrême», déclare Gladyshev. Il a découvert des mutations inhabituelles autour de ses récepteurs pour l’hormone de croissance et le facteur de croissance analogue à l’insuline – des altérations qui pourraient offrir des indices supplémentaires sur les moyens de contrôler le métabolisme chez les mammifères, limitant ainsi les dommages qui surviennent normalement avec l’âge.

Est-ce que la baleine boréale qui bat tous les records révélerait des idées similaires? L’énorme taille de la baleine – 20 mètres de long et jusqu’à 100 tonnes de poids – pose des défis uniques qui intéressent particulièrement les biologistes tels que de Magalhaes et Gladyshev. Par exemple, si ses cellules brûlaient de l’énergie au même rythme que les cellules de souris, l’excès de chaleur ferait bouillir l’eau environnante, de sorte qu’elle évoluait pour vivre avec un métabolisme plus lent et une température corporelle plus basse.

Un tel corps vous expose également à un risque énorme de cancer, grâce à des calculs mathématiques simples: plus vous avez de cellules, plus vous avez de chances de développer une mutation néfaste. (En effet, une étude a révélé que les personnes de grande taille étaient légèrement plus susceptibles de développer un cancer que les personnes de taille plus petite, pour cette raison même.) Et les problèmes deviennent encore plus graves au fil de votre vie. «Quand vous vivez plus longtemps, vous passez par plus de divisions, donc le risque de cancer augmente énormément», déclare Leonard Nunney de l’Université de Californie, Riverside, qui étudie l’évolution du cancer.

Sur la base du taux de cancer humain, toutes les grandes baleines devraient être criblées de tumeurs avant même d’avoir grandi – pourtant elles continuent à vivre pendant au moins un siècle. Ce fait est connu sous le nom de «paradoxe de Peto» et suggère que les baleines, comme le rat taupe nu, disposent d’astuces astucieuses de l’évolution pour faire face aux mutations néfastes. «Lorsqu’ils sont mis en contexte avec d’autres animaux, ils sont vraiment des valeurs aberrantes», explique de Magalhaes. “Ils doivent avoir des mécanismes de suppression de la tumeur qui nous manquent.”

Ce sont ces mécanismes, et bien plus, auxquels de Magalhaes espérait répondre en scrutant son génome. Au début, il avait du mal à trouver un moyen de prélever le tissu. Finalement, il trouva une équipe qui avait déjà noué des liens avec des chasseurs inuits. Pour préserver leur mode de vie traditionnel, les sociétés autochtones de l’Arctique sont autorisées à capturer et à tuer un nombre limité de baleines boréales chaque année. Bien qu’ils aient au début eu des doutes sur les étrangers, les chasseurs ont finalement accepté que les scientifiques prélèvent des échantillons de tissus recueillis lors de leurs tueries.

Même après avoir rassemblé le matériel, l’équipe était toujours confrontée à la tâche extraordinaire de construire la séquence génétique. Compte tenu de l’énorme volume de données, la tâche consistait à déchiqueter des centaines de milliers de copies de Moby Dick, puis à recoller les phrases individuelles dans un ordre cohérent.

Le résultat est une série de pistes qui pourraient bien ouvrir la voie à la médecine future. D’un intérêt particulier, ils ont vu des changements notables sur un gène appelé ERCC1. Ce gène est connu pour coder pour une boîte à outils moléculaire capable de réparer de petites zones de dommages au génome. Il semble probable que la mutation de la baleine boréale la rende encore plus efficace, empêchant peut-être l’accumulation de mutations néfastes causant le cancer.

L’équipe a également découvert des modifications dans un gène appelé PCNA, impliqué dans la prolifération cellulaire. Il code pour une protéine qui agit comme une sorte de pince, maintenant ensemble les machines moléculaires qui provoquent la réplication de l’ADN. Les baleines boréales ont des régions dupliquées du gène et leurs mutations semblent l’aider à interagir avec d’autres parties de la boîte à outils impliquées dans la réparation de l’ADN. L’équipe a émis l’hypothèse que ce changement unique pourrait favoriser une croissance cellulaire plus saine sans les dommages causés par l’âge. Pris avec d’autres adaptations notables qui auraient pu aider la baleine boréale à éponger le stress cellulaire, ces informations donnent un premier aperçu des secrets de la longévité de la baleine.

‘Signature de longévité’

De l’autre côté de l’Atlantique, à Harvard, Gladyshev a récemment réalisé sa propre étude du «transcriptome» de la baleine boréale; non seulement étudier les gènes, mais aussi explorer leur degré d’activité. Si vous pouvez voir que certains gènes sont particulièrement actifs, alors vous savez qu’il pourrait également jouer un rôle important dans le vieillissement. Fait révélateur, il a constaté le même type de modification de l’insuline que celle qu’il a constatée chez la chauve-souris de Brandt. «Cela pourrait modifier la configuration métabolique des cellules, de sorte que leur durée de vie serait plus longue», dit-il, «même si les subtilités sont toujours un sujet de débat.» Ensemble, les résultats fournissent une «signature de longévité», dit-il. , qui pourraient ensuite être utilisés pour orienter les recherches futures.

Les résultats attirent l’attention de certaines des figures les plus importantes de la médecine. Francis Collins, directeur des National Institutes of Health des États-Unis, a été impressionné par le travail de Gladyshev qui nous amène «au seuil de nouvelles perspectives pour une vie plus longue et en meilleure santé».

Une fois ce seuil dépassé, ces découvertes pourraient améliorer les traitements de nombreuses façons. Gladyshev suggère que nous puissions voir si des programmes de diète ou d’exercices physiques pourraient aider à adapter le corps à la signature de longévité de la baleine. Par exemple, certains ont suggéré que le jeûne ou la «restriction calorique» ralentisse les processus de vieillissement, et il serait peut-être intéressant de comparer si cela apporte les types de changements métaboliques qui aident la baleine à survivre si longtemps. De cette manière, la baleine boréale pourrait offrir des conseils immédiats sur les meilleures façons de vivre plus longtemps.

Alternativement, ces créatures à vie longue pourraient inspirer des traitements plus radicaux. La première étape, dit de Magalhaes, consistera à développer du tissu humain avec certaines des mutations observées chez la baleine boréale, la chauve-souris de Brandt et le rat-taupe nu. «Si nous modifions les protéines humaines pour leur ressembler, nous pouvons voir si cela améliore la réparation de l’ADN», dit-il. “Et j’aimerais prendre les gènes de la baleine boréale et les mettre chez la souris pour voir s’ils vivent plus longtemps.”

Après ces tests initiaux, le prochain obstacle consistera à trouver le moyen de créer les mêmes changements dans le corps humain extrêmement complexe, peut-être avec des médicaments imitant les effets des gènes. Dans certains cas, vous pouvez manipuler génétiquement des organismes tels que la levure pour produire les protéines appropriées dans de grandes cuves, qui pourraient ensuite être purifiées à des fins humaines, ou pour rechercher des médicaments imitant leurs effets. À l’avenir, la thérapie génique pourrait même nous permettre de modifier l’ADN de personnes vivantes; en un instant, nous pourrions bénéficier des mutations utiles qui ont pris des millions d’années à l’évolution de la baleine boréale. Au vu des récents progrès de la thérapie génique, il déclare qu ’« il n’ya aucune raison de penser que ce n’est pas une possibilité plus tard. ”

Clairement, il y aura des essais à venir. Bien que nous soyons relativement proches sur le plan de l’évolution, ce qui fonctionne chez un baleine ou un rat-taupe nu peut avoir des avantages limités, voire nuls, dans le corps humain. “Vous pouvez toujours trouver les différentes manières dont différents organismes vont supprimer le cancer – mais si ils seront utiles sur le plan thérapeutique, vous ne pouvez pas prédire à l’avance”, déclare Nunney. Les réponses de la nature au cancer ont évolué selon un «processus fortuit», avec des solutions aléatoires découlant des circonstances uniques de chaque organisme. Malgré tout, il se félicite de cette nouvelle approche consistant à se tourner vers la nature pour trouver des solutions aux problèmes médicaux. “Je pense que les biologistes du cancer commencent à reconnaître que l’incorporation d’idées évolutives peut être une entreprise fructueuse.”

De Magalhaes et Gladyshev ne se font pas d’illusions sur ce difficile voyage, mais ils restent optimistes. «L’histoire regorge d’affirmations d’experts selon lesquelles certaines avancées sont impossibles, mais il faut que l’on se trompe peu de temps après», dit de Magalhaes. Considérez l’état de la médecine il ya seulement 120 ans, alors que certaines des baleines boréales d’aujourd’hui en étaient encore à leurs balbutiements. À l’époque, les infections mettant la vie en danger n’étaient qu’un fait de la vie. De nos jours, les antibiotiques sont considérés comme des soins de santé de base.

En fin de compte, de Magalhaes considère le vieillissement comme la maladie ultime – une maladie qui peut être «soignée» à part entière. «Nous ne faisons pas que prolonger la période de décrépitude», dit-il. «Nous voulons des 70 ans en bonne santé, c’est l’objectif ultime.» Peut-être qu’en 2120, nous allons nous retourner avec émerveillement sur ses premiers pas pour atteindre cet objectif.

 

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